陆逊至陆口，即写信给关羽，陆逊利用关羽骄傲自大的弱点，在书中以卑下的言辞写信吹捧关羽，赞赏他的功德，表示自己对他的仰慕，并且表示绝不与关羽为敌。
关羽看信后，甚为轻视陆逊，愈发大意，完全丧失对东吴的警惕。把留守后方、用于提防东吴的军队调至前线，全力对付曹操。这时，关羽虽然在前线取得节节胜利，但他的后方却危机四伏。关羽不善团结部下，引起部下的不满。留守江陵、公安的将领麋芳、士仁因军资供应不及时，关羽声言要惩治他们，麋芳、士仁不堪忍受，顿生异心。这些情报，陆逊都了如指掌。
陆逊
陆逊见破关羽时机已经成熟，立即上报孙权，孙权于是征讨关羽，命吕蒙与陆逊为前部同时分道攻取荆州。吕蒙率军攻打公安、江陵。陆逊则长驱直入，十一月，陆逊率军直下荆州公安、南郡，被孙权任命为宜都太守，拜抚边将军，封华亭侯。宜都太守樊友弃城而逃，其它据点长吏和蛮夷酋长都望风而降。接着，陆逊又派将军李异、谢旌等率三千人攻蜀将詹晏、陈凤。李异率水军，谢旌率步兵破蜀军詹晏等，俘陈凤。又率军大破房陵太守邓辅、南乡太守郭睦。秭归大族文布、邓凯等招聚夷兵数千人，企图抵抗吴军。陆逊再次令谢旌攻讨文布、邓凯，二人逃走，关羽军任用他们为将。陆逊派入前去诱降，文布率众而降。陆逊指挥的吴军所向披靡，势如破竹，占领了秭归枝江、夷道，守住了峡口，堵住了关羽退回益州的大门。当关羽得到消息，匆匆忙忙从樊城撤军的时候，公安、江陵已经被麋芳、士仁献给了吴军。关羽军进退维谷，走投无路，疲于奔命，军心动摇。关羽只得领兵退守麦城，十二月关羽率少数骑兵从麦城突围逃窜，被吴将潘璋部司马马忠擒获并斩首。
陆逊前后斩获招纳关羽军数万人，孙权即拜陆逊为右护军、镇西将军，进封娄侯，镇抚荆州。
黄武元年（221年）刘备不顾诸葛亮、赵云等群臣劝谏，决意伐吴；七月刘备令丞相诸葛亮留成都，上将赵云在江州为后军督，亲统大军沿江东进。
孙权首先以陆逊为大都督、假节，命他选众将以拒刘备，又与曹魏修盟。陆逊率领朱然、韩当、徐盛、潘璋、孙桓等部五万人抗拒蜀汉军，派平戎将军步骘领兵万人镇守益阳（今湖南益阳地区），以防止武陵（湘西、黔东、鄂西南）的五溪蛮夷助蜀。
当四万蜀军进攻巫（今四川巫山）、秭归（今属湖北）时，陆逊采取主动后撤，诱敌深入，集中兵力，相机破敌的方略，令部将李异、刘珂退至夷陵、猇亭（今湖北宜都北、长江东岸）一带，把数百里峡谷山地让给刘备，以使蜀军战线伸长，露出破绽。
黄武二年（222年）正月刘备求胜心切。
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